Nature：全新致癌机制，相分离驱动异常细胞器成环，促进癌症发展

肝癌的转变与载体巨噬细胞内内在无序区外延（IDR）的蛋白质极其密切具体。各种巨噬细胞内（除此以外核糖体q、核糖调节剂和RNA混合巨噬细胞内）中的的IDR通过液-液密切具体（LLPS）成型结合质，制约从巨噬细胞器成型和刺激耐受到蛋白质核糖体的无数生质更进一步。

便是的液-液密切具体（LLPS）是指融入两个不具体蛋白质突变的更进一步。该更进一步愈演愈烈在巨噬细胞核内，并能够成型有着各种质理特特质的外延，这些外延可以促使肝癌，例如急特质乳腺癌的愈演愈烈转变。在急特质乳腺癌中的，核孔巨噬细胞内（NUP98或NUP214）的间歇巨噬细胞核诱导产生了一种极其融入体，它也许保留核孔巨噬细胞内 IDR——苯丙氨酸和N-残基（FG）的串接分散重复蛋白质序列。然而，IDR如何导致蛋白质错误介导和愈演愈烈尚不清楚。

2021年6月初23日，北卡罗莱纳大学特拉华分校 Gang Greg Wang 设计团队等 Nature 发表了并作：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的数据分析学术著作。

该数据分析证明了密切具体是肝癌成型的驱动因素，肝癌通过密切具体获突变以建立亚硝酸盐核糖体q结合质，这同时减慢了它们的蛋白质组载体特质并在转化更进一步中的诱导极其建模核糖结构的成型。该数据分析是最早将密切具体与肝癌成型联络上来的数据分析之一。因为在其他恶特质中的观察到了十分相似的蛋白质融入，文章中的阐明的的系统也可以解读其他类型的肝癌。

NUP98–HOXA9包含两个巨噬细胞内基序和一个混合蛋白质序列。为了数据分析NUP98-IDR在乳腺癌愈演愈烈中的的效用，数据分析设计团队主要运用于敲除了混合蛋白质序列的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们发掘出，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于破坏相-密切具体结合体的化学质质）处理敏感。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）巨噬细胞内在体外成型液体结合质。

为了再进一步分析报告FG重复蛋白质序列对结合质成型的浓度具体联和多价特质的重要特质，数据分析设计团队制备了含有不同数量FG重复蛋白质序列的重整N-IDR巨噬细胞内。他们发掘出N-IDR包含38个或36个FG以浓度具体联的方法重复成型的液滴，那些包含27个或11个FG的却很难进行密切具体。说明NUP98–HOXA9中的的IDR以价依赖和浓度依赖的方法建立LLPS。

NUP98–HOXA9通过共同点结构外延与DNA混合，导致乳腺癌愈演愈烈更进一步中的的蛋白质失调。在此之后，数据分析设计团队通过核糖免疫沉淀和高通量测序来分析报告IDR介导的密切具体对NUP98–HOXA9核糖载体特质的制约。

结果显示， N-IDRWT/A9有着显着减慢的蛋白质组占有率，而与无监督聚类定义的峰值亚类无关。此外，宽而分散的；也减慢子样峰是N-IDRWT/A9所独有的，并且在发育期和乳腺癌具体蛋白质富集。

为了再进一步分析报告IDR诱导的LLPS在嵌合体核糖载体中的的效用，他们利用了遗传学和药学的法则，证明了IDR介导的LLPS在减慢嵌合核糖体q载体特质方面的因果效用，众所周知；也减慢子样峰处看到的那些。说明IDR减慢融入体的蛋白质组混合并且减慢靶蛋白质介导。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS成型核糖反向的能力，数据分析设计团队生成了表达N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9巨噬细胞的Hi-C图谱，揭示了DNA反向和遗传物质中间的高度具体特质。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C接触频率的制约，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达巨噬细胞中的500个最排斥的N-IDRWT/A9占据亚基中间的相互效用计数。结果显示，N-IDRWT/A9反向以都是与CTCF无关的方法成型，与密切具体驱动的系统一致。另外，N-IDRWT/A9特异特质反向重新连接上来减慢子和靶蛋白质中间的连接上来，支持了融入核糖体q的IDR通过密切具体在；也减慢子样机理和癌蛋白质中间诱导DNA反向的观点。

综上所述，该数据分析发掘出NUP98–HOXA9中的含有的LLPS活特质IDR对乳腺癌的愈演愈烈和亚硝酸盐蛋白质表达处理程序的介导至关重要。这些振荡由IDR的能力介导：1）减慢核糖体q与蛋白质组机理的混合；2）促使减慢子和癌蛋白质基因表达中间的长距离反向。

该数据分析提供了一个亚硝酸盐突变的原理特质证据，该突变在转化更进一步中的促使LLPS驱动的核糖体q混合和3D核糖重整。由于含IDR的LLPS活特质分子与广泛的肝癌有关，该数据分析阐明的的系统也可以解读其他类型的肝癌。

零碎出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.